대체 이름: 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린, 산디아민
외국 이름: 사이클로스포린 A, CsA, Cs-A, Sandimmune, 시스핀.
화학식 C24H71O11N11
적응증은 주로 간, 신장, 심장 이식의 항거부반응에 사용되며, 부신피질 호르몬과 병용할 수도 있다. 일부 면역 질환을 치료합니다.
사양 경구액제: ml당 100mg×50ml, 알약: 25mg, 100mg. 정맥 점적: ml당 50mg, 아미노산으로 구성된 순환 펩티드 5ml. 이 약물은 1969년에 발견되었습니다. 1976년에 스위스 산도스 회사(Swiss Sandoz Company)는 이 약물이 Deuterospora 속 Tolypocladium inflatum(나중에 Beauveria nivea로 개명)과 cyclosporin A의 Cylindrocarpon lucidum에 의해 생산되었다고 처음 보고했습니다. 그 이후로 여러 나라의 과학자들은 Fusarium solani 및 Neocosmospora varinfecta와 같은 13종의 다른 박테리아에 의해 사이클로스포린 A가 생산된다는 사실을 연속적으로 보고했습니다.
CsA는 1980년대 면역억제제로 임상적으로 사용된 이후 장기이식 치료에 중요한 역할을 하며 장기이식의 기반을 마련하고 발전을 촉진해 왔다. 현재 전 세계적으로 200,000명 이상의 환자가 장기 이식 중 항거부반응제로 사이클로스포린 A를 사용하여 치료를 받고 있습니다. 면역억제제로는 류마티스관절염, 베체트병(베헤트병) 등 일부 자가면역질환의 치료에도 사용되어 왔으며, 제1형 당뇨병 치료에도 비교적 만족스러운 결과를 얻었습니다. 건선과 말라리아, 주혈흡충증과 같은 기생충 질환에 특정 효과가 있습니다. 또한, 사이클로스포린 A는 항진균제, 항기생충제, 항HIV, 항염증제, 종양 세포에서의 다제내성 역전 등 광범위한 다른 생물학적 활성도 가지고 있습니다. 그러나 심각한 간 및 신장 독성으로 인해, 낮은 용해도, 좁은 치료 지수 및 낮은 생체 이용률과 같은 단점은 이러한 분야에서의 추가 적용에 영향을 미칩니다. 사람들은 그 구조를 변형하여 일련의 화합물을 합성하고, 부작용이 적은 면역억제제나 면역억제 활성은 없지만 독성 및 기타 생물학적 활성이 낮은 유도체를 찾기 시작했습니다.
CsA 면역억제 메커니즘과 구조-활성 관계 사이클로스포린 A의 주요 작용 메커니즘은 사이클로필린(CyP)과 복합체를 형성한 다음 칼슘 의존성/칼시뉴린(CaN) 기능과 상호작용한다는 것입니다. 칼슘 결합 단백질은 NF-AT(활성화된 T 세포의 핵 인자, 활성화된 T 세포의 핵 인자)의 탈인산화를 억제하여 핵으로 들어갈 수 없도록 하여 IL-2의 생성을 억제합니다.
사이클로스포린 A 구조의 아미노산 1, 2, 3, 10 및 11은 사이클로스포린 A와 CyP 사이의 결합 영역이고, 아미노산 3-9는 CaN과 상호작용하는 효과기 영역입니다. CyP는 원핵 및 진핵 조직에 널리 존재하는 단백질로 PPIase(펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이성화효소) 계열에 속하며 펩타이드 또는 단백질 기질의 펩티딜-프롤릴을 촉매할 수 있습니다. prolyl의 cis-trans 형태 사이.
CsA와 CyP가 결합되면 CsA 분자 구조의 형태는 자유 CsA 분자 구조에 비해 크게 변합니다. 분자 내의 원래 수소 결합은 끊어지고 새로운 아미드 결합이 형성됩니다. 또한 cis에서 trans로 변환되므로 형성된 복합체는 CaN과 상호 작용할 수 있으며 CsA나 CyP만으로는 CaN과 상호 작용할 수 없습니다. 연구에 따르면 사이클로스포린 A는 1~10%의 사이클로필린과만 결합하면 면역억제 활성을 발휘할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 사이클로스포린의 CyP에 대한 결합력의 강도는 면역억제력의 강도를 반영하지 않습니다. 아래 차트에 나타난 바와 같이, CyP에 대한 강한 결합력과 함께 강한 면역억제 활성이 반드시 강한 면역억제 활성을 의미하는 것은 아니지만 CyP에 대한 강한 결합력을 의미합니다. 반드시 강한 면역억제 활성을 의미하는 것은 아니며, 약하다고 해서 반드시 면역억제 활성이 없다는 의미는 아닙니다.
CsA와 CyP의 결합은 CaN 활성을 억제하는 기초가 되는데, CsA의 1번째 아미노산인 MeBmt--(2S,3R,4R,6E)인 사이클로스포린 A와 CyP의 결합 부위에 있다. )-3-하이드록시-4-메틸-2-메틸아미노-6-옥텐산), 아미노산 MeBmt의 구조는 CyP의 최적 기질 구조와 유사하며, 형성된 전이 상태는 가장 낮은 에너지를 가지며 가장 stable 이는 CsA와 CyP의 높은 친화력에 중요합니다.
CsA의 생물학적 활성
항염증 효과: 포르밀 펩타이드 수용체(FPR)는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 속합니다. 이는 숙주의 염증 반응에 관여합니다. 연구에 따르면 CsA는 강력한 면역억제 활성을 가지며 포르밀 펩타이드 수용체 작용제인 fMLF를 억제하여 유도된 세포 탈과립화, 화학주성 및 칼슘 동원을 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 항진균 효과: CsA 및 CsC는 항진균 활성 제품의 스크리닝 과정에서 처음 발견되었으나, 연구 결과에 따르면 이들의 항진균 스펙트럼은 좁고 뉴로스포라(Neurospora) 및 콕시디오이데스 immitis(Coccidioides immitis) 등과 같은 소수의 진균에만 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 아직 행보가 불분명하다. 종양 다약제 내성(MDR)의 전환: 종양 다약제 내성을 역전시키는 사이클로스포린 계열 화합물의 작용 메커니즘은 Pgp(P-당단백질)와의 상호작용일 수 있습니다. 현재 종양 다약제 내성은 주로 이것의 과도한 발현에 의해 발생하는 것으로 여겨집니다. 시클로스포린은 결합 후 Pgp의 수송 기능을 억제하거나 Pgp 분자가 약물 결합에 대한 Pgp의 친화력을 알로스테릭하게 감소시키도록 합니다. 활성 형태로 인해 비율의 불균형이 발생합니다.
항기생충 효과: Hymenolepis microstoma에 대한 CsA의 항기생충 효과에 대한 연구에서 CsA가 이 촌충에 대해 항기생충 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 현재 실험에서는 사이클로스포린과 CyP의 조합이 항기생충제의 중요한 요소가 아닌 것으로 나타났지만, 구체적인 작용 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 영향: HIV-1 캡시드 단백질의 일부 펩타이드는 gp41의 T20/DP178, 류신 징크 핑거 도메인 T21/DP107, N36, 2019 및 2021 펩타이드와 같은 포르밀 펩타이드 수용체와 상호 작용할 수 있습니다. gp120의 펩타이드(F 펩타이드 및 V3 펩타이드) 등은 결합 후 FPR 수용체 또는/및 FPRL1 수용체(포르밀 펩타이드 상동 수용체 1)를 활성화할 수 있습니다.